Inducción de ovulacion

Citrato de Clomifeno

La infertilidad y muchas situaciones relacionadas con su diagnóstico y tratamiento se presentan cada día más frecuentemente como motivo de consulta al médico .
Previamente a la técnica de reproducción asistida elegida se debe lograr el crecimiento y maduración de múltiples folículos. A tal efecto son numerosos los fármacos para la estimulación ovárica utilizados.

El citrato de clomifeno es un derivado de la familia de los estilbenos, cuya acción se basa en la unión del fármaco con receptores estrogénicos del hipotálamo, lo que provoca un bloqueo de la retroalimentación del estradiol.

Este efecto induce un incremento de gonadotropinas por la hipófisis. Además, en presencia de estrógenos, favorecen la respuesta de la hipófisis a la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH), principalmente en lo que concierne a la secreción de FSH.

El clomifeno tiene su indicación en la infertilidad por anovulación, aunque por su capacidad inductora y por conseguir reclutar un gran número de folículos son útiles en la oligoamenorrea. Se recomienda en mujeres sanas con niveles  estrogenicos normales que sufran oligo/anovulacion

Los efectos adversos más frecuentes son la distensión abdominal y la formación de quistes ováricos, así como síntomas vasomotores similares a los que aparecen en la menopausia.

Todos ellos son dependientes de la dosis. Otros efectos más raros son las alteraciones visuales, que consisten en escotomas centelleantes, visión borrosa o ambos, que son más acentuados con la exposición a ambientes de luz más intensa.

citrato

Inhibidores de Aromatasa

Definición y aspectos históricos
Los inhibidores de la aromatasa (IA) son agentes no esteroideos que suprimen la biosíntesis de estrógenos por inhibición reversible de la enzima que convierte andrógenos en estrógenos. De este modo se reduce la retroalimentación negativa sobre el sistema hipotálamo-hipófisis, lo cual resulta en un incremento de la secreción de la hormona folículo estimulante (FSH, por su sigla en inglés) por parte de la hipófisis, que puede llevar a la selección y maduración de los folículos ováricos. Aunque la vía final común de los IA y el citrato de clomifeno es la misma, el mecanismo de acción es claramente diferente y esto le podría conferir ventajas a los inhibidores en el terreno de la inducción de la ovulación.

 Los IA de tercera generación se dividen en dos grupos: los inhibidores competitivos, los cuales se unen al sitio activo de la enzima, y los inactivadores, que destruyen la enzima al unirse covalentemente a ella. Letrozole y anastrozole son inhibidores competitivos y exemestane es inactivador.
La vida media del anastrozole a dosis de 1 mg diario es de 41-48 horas y la de letrozole a dosis de 2,5 mg al día es de 2-4 días. En sistemas celulares letrozole es 10-20 veces más potente que anastrozole en cuanto a la inhibición de aromatasa. A dosis de 1-5 mg por día los IA disminuyen los niveles de estrógenos entre un 97 y un 99%.

Al-Omari y cols. trataron a 22 pacientes con síndrome de ovario poliquístico (SOP), resistentes al citrato de clomifeno, con 2,5 mg/día de letrozole y a 18 pacientes de características similares con 1 mg diario de anastrozole, en un estudio aleatorio, doble ciego. Ambos medicamentos fueron administrados del día 3 al 7 del ciclo menstrual.
El grosor endometrial y el porcentaje de ovulación fueron significativamente mayores en el grupo de letrozole comparados con el grupo de anastrozole (8,17 vs. 6,53 mm y 84,4 vs. 60%.
El porcentaje de embarazo clínico por ciclo también fue estadísticamente más alto en el grupo de letrozole comparado con anastrozole (18,8 vs. 9,7%). El número promedio de folículos fue igual en los dos grupos.
No se presentaron embarazos múltiples. Los autores concluyeron que los IA son efectivos en la inducción de la ovulación y consecución de embarazo en mujeres anovulatorias con SOP resistentes a clomifeno. Se observaron mejores resultados con letrozole comparado con anastrozole.

Hasta ahora el citrato de clomifeno ha sido el medicamento de primera elección para tratar la infertilidad de las pacientes en el grupo II de la Organización Mundial de la Salud donde la mayoría tienen Sindome de ovario poliquistico.
Han surgido nuevas alternativas que pueden desplazar al clomifeno como primera línea de tratamiento en el SOP y estas comprenden la metformina, los IA y la FSH en dosis bajas.
Los IA se han comparado de manera directa con el clomifeno para evaluar su efecto sobre el desarrollo folicular y el perfil hormonal, con resultados favorables.
Además, varios estudios han evaluado el papel de los IA en pacientes anovulatorias con SOP resistentes a clomifeno y en mujeres con infertilidad idiopática, mostrando buenos resultados.
La percepción actual es que los IA pueden ser una buena alternativa frente al clomifeno para la inducción de la ovulación y la superovulación, pero se esperan estudios aleatorios más grandes que confirmen las ventajas clínicas de estos agentes.

Un estudio prospectivo aleatorio que evaluó 238 ciclos de superovulación en mujeres con infertilidad idiopática, comparó el tratamiento con letrozole (7,5 mg/día) con el clomifeno (100 mg/día) por 5 días. No hubo diferencia significativa entre el grupo de letrozole y el de clomifeno en el grosor endometrial (7,1mm y 8,2 mm) ni en el porcentaje de embarazo por ciclo (11,5% vs. 8,9%, respectivamente).
Se presentaron 4 abortos entre los 11 embarazos en el grupo de clomifeno, mientras que en el grupo de letrozole no se presentaron abortos aunque hubo dos embarazos ectópicos.

 En un estudio de 44 pacientes con SOP resistente al clomifeno, Elnashar y cols. evaluaron la eficacia del letrozole en la inducción de la ovulación, comparando las características demográficas y clínicas de las mujeres que respondieron y que no respondieron a este agente. Todas las pacientes habían recibido 6 ciclos con dosis de hasta 150 mg de clomifeno al día por 5 días, sin respuesta. Se les inició letrozole 2,5 mg/día del día 3 al 7 del ciclo menstrual, 2 meses después de haber recibido tratamiento con el clomifeno. Se programó el coito luego de la administración de 10.000 UI de hCG para desencadenar la ovulación.
La ovulación ocurrió en el 54,6% de las pacientes durante el ciclo de tratamiento y el porcentaje de embarazo clínico fue del 25%. No se presentaron embarazos múltiples ni abortos. Se compararon las pacientes que respondieron a letrozole (n = 24) con las que no respondieron (n = 20) en cuanto a la edad, duración de la infertilidad, índice de masa corporal, relación cintura/cadera, LH, FSH y relación LH/FSH, y no se encontraron diferencias significativas; por tanto, la inducción con letrozole no parece depender de variables como la obesidad o el perfil hormonal.

En un estudio prospectivo no aleatorizado de 110 pacientes con infertilidad inexplicada, 36 de ellas recibieron tratamiento con letrozole y FSH; 18 con clomifeno y FSH y 56 con FSH sola. La FSH se inició entre los días 3 a 7 del ciclo en forma continua hasta el día de aplicación de la hCG para desencadenar la ovulación. Se requirió menor cantidad de gonadotropina en el grupo de letrozole y en el grupo de clomifeno comparado con el grupo de FSH sola. La cantidad de folículos dominantes fue similar en los tres grupos. El porcentaje de embarazo clínico por ciclo fue significativamente más bajo en el grupo de clomifeno con FSH (10,5%) en comparación con el grupo de letrozole y FSH (19,1%) y el grupo de FSH sola 18,7%.

Mitwally y Casper recientemente, en un estudio no controlado, evaluaron los resultados de embarazos en una cohorte de mujeres después de la estimulación ovárica con letrozole, en comparación con otros tratamientos de estimulación ovárica incluidos clomifeno, gonadotropinas y un grupo control con embarazo espontáneo, sin estimulación ovárica.
Los grupos de mujeres con embarazo después de tratamiento y el grupo control eran similares en edad, duración y diagnóstico de infertilidad.
No hubo diferencia en el porcentaje de aborto y embarazo ectópico entre los diferentes grupos pero el letrozole estuvo asociado con un porcentaje de gestaciones múltiples significativamente inferior (p < 0,05) comparado con el uso de clomifeno.

No se dispone de estudios acerca de la teratogenicidad de los IA en humanos. Los estudios en animales (ratas y conejas) han mostrado que dosis bajas de letrozole producen efectos nocivos sobre el embrión.21 Sin embargo, se plantea que estos efectos se relacionan con la exposición continua a la sustancia durante la organogénesis y que después de la administración del medicamento, en la fase folicular temprana, este se ha eliminado casi totalmente para el momento de la ovulación, debido a su corta vida media. Se debe descartar el embarazo antes de iniciar letrozole.

INHIBIDORES-DE-AROMATASA

Metfomina (Glucpopage) en Infertilidad

PAPEL DE LA METFORMINA ( GLUCOPHAGE)
El Síndrome de Ovario Poliquístico (SOP) afecta entre un 4 a 7% de las mujeres en edad reproductiva . Está caracterizado por oligoamenorrea e hiperandrogenismo clínico y/o bioquímico, infertilidad y obesidad, comúnmente asociado a insulinoresistencia que puede afectar hasta un 60% de las pacientes . Actualmente existe consenso en que se requiere por lo menos dos de las siguentes condiciones para diagnosticar SOP: anovulación u ovulación irregular, elevación de hormonas androgénicas, y/o ovarios aumentados de tamaño con 12 o más folículos cada uno .

En términos absolutos, la ovulación ocurre en el 46% de las pacientes que usan metformina y en 24% de las asignadas a placebo. Además de la dificultad para lograr embarazo, presentan un alto riesgo de aborto en el primer trimestre cuya frecuencia varía según diferentes series entre 35 a 73% que es 3 a 4 veces mayor que las tasas de la población de embarazadas no SOP que se estima en un 15%, dependiendo de la edad y de la fertilidad , y sube a 25% en casos de fertilización in vitro .

Es conocido que metformina disminuye los niveles del PAI-1, y podría explicar la disminución en las tasas de abortos a niveles similares a la población general, en el primer trimestre de mujeres con SOP que han usado esta terapia durante el embarazo .

infertilidad

Dado que generalmente las mujeres SOP tienen obesidad, insulino-resistencia e hiperinsulinemia, factores de riesgo para diabetes gestacional, se ha encontrado en diferentes series un aumento deésta patología desde 3,25% de la población general a 20 – 41% en pacientes SOP ,el que también disminuye a rangos similares a la población general en mujeres que durante su embarazo continúan usando metformina .

Altos niveles del hipofibrinolítico PAI-1 se han encontrado en mujeres con SOP vs mujeres sanas  y dado que metformina es una droga efectiva tanto para el tratamiento de las   anormalidades endocrinas como metabólicas en SOP, disminuyendo la hiperinsulinemia y los niveles de andrógenos , es posible pensar que éstas acciones contribuyen a disminuir tanto los abortos de primer trimestre como la diabetes gestacional y el posible trauma en el parto de los nacidos de madres diabéticas gestacionales, así como la operación cesárea y las complicaciones neonatales a largo plazo .

 Metformina es clasificada como droga clase B según Food and Drug Administration a pesar de ello su uso durante el embarazo ha sido discutido dado el potencial riesgo teórico de acidosis láctica (3/100.000 casos). En términos absolutos, la ovulación ocurre en el 46% de las pacientes que usan metformina y en 24% de las asignadas a placebo.

En conclusión la metformina es efectiva en la inducción de la ovulación, en mujeres con SOP  y hoy puede considerársela un tratamiento de primera línea para tal fin.
Cuando se la utiliza junto con clomifeno, el estudio que hemos discutido concluye que juntos logran inducir la ovulación en un 76%, si se lo compara contra el 42% resultante en quienes utilizan clomifeno exclusivamente.

En el mejor de los casos podríamos aceptar la conclusión de que la combinación de metformina con clomifeno resultaría efectiva en las mujeres que habían mostrado resistencia a este último cuando se lo utilizaba como monodroga.